2025年10月29日，泰恩康（301263）FIC创新小分子CKBA发明人、上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队在国际顶级期刊《Nature Aging》（专注老龄化研究领域的《Nature》子刊， IF2024=19.4）在线发表题为《Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis 》的研究论文。
该研究在机制层面首次揭示了“脂质代谢-小胶质细胞活化-神经炎症”这一“脂-炎”轴在阿尔兹海默症中的关键环节，明确了全新靶点MFE-2作为交叉节点的靶向价值，为干预阿尔兹海默症的创新药研发奠定理论基础，也证实了CKBA作为新一代天然产物来源靶向免疫代谢的小分子候选药物的开发潜力。
口服CKBA可有效穿越血脑屏障，无明显毒副作用，具备良好药代动力学性质，并在阿尔兹海默症模型小鼠中表现出多重治疗效应，包括改善认知功能、降低神经炎症水平、减少Aβ斑块负担和减轻焦虑行为。
泰恩康在积极推进CKBA白癜风III期和玫瑰痤疮II/III期的同时，将加快CKBA治疗阿尔兹海默症的创新药研发进度，未来有望为千万阿尔兹海默症患者带来新的希望。
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阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，也是最具挑战性的重大疾病之一，占全球痴呆病例的一半以上。其发病过程不仅表现为认知功能进行性衰退与神经元丢失，更伴随小胶质细胞的持续性激活与神经炎症状态维持。近年来，关于淀粉样蛋白-β（amyloid-beta, Aβ）和Tau蛋白的研究虽不断推进，但AD 的核心致病路径仍未完全厘清，尤其是脂质代谢紊乱如何介导脑内免疫激活的机制长期缺乏直接证据。
针对这一关键科学问题，泰恩康FIC创新小分子CKBA发明人、上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队从传统中药乳香来源的活性分子入手，围绕天然三萜类化合物AKBA（乙酰-11-酮-β-乳香酸）通过化学修饰合成了数百个AKBA衍生分子，最终筛选出抑制免疫细胞促炎型分化效果最显著的化合物 - CKBA并展开机制探索，发现其具备优异的血脑屏障通透性和靶向神经炎症作用能力，为阿尔兹海默症这一慢性神经炎症性疾病的分子靶向治疗提供了新理论依据与药物开发方向。
CKBA能够特异性调节过氧化物酶体β-氧化通路中的关键代谢酶MFE-2（Multifunctional Enzyme Type 2，MFE-2），由hsd17b4基因编码。MFE-2在小胶质细胞中维持脂质代谢稳态，是细胞向致炎状态 “异常激活”的“油门”，是全新靶点。CKBA对MFE-2的靶向作用不仅维持了小胶质细胞的脂代谢稳态，还显著抑制了慢性炎症相关的促炎因子释放，进而在AD动物模型中实现了认知改善与神经保护药物效应。本研究在机制层面首次揭示了“脂质代谢-小胶质细胞活化-神经炎症”这一“脂-炎”轴在AD中的关键环节，明确了MFE-2作为交叉节点的靶向价值，也证实了CKBA作为新一代中药来源靶向免疫代谢的小分子候选药物的开发潜力。
图2
该研究不仅揭示了阿尔兹海默症早期代谢炎症耦合通路的关键靶点，也提供了基于天然产物优化设计的靶向小分子候选物，展示了从机制研究到转化应用的完整链条，标志着我国团队在阿尔兹海默症干预领域的又一次重要突破。
附：研究成果主要内容
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药物突破：天然分子衍生物实现有效干预
中国传统中药乳香是橄榄科植物 Boswellia Carterii 的树脂，因其抗炎、镇痛作用，自古以来用于风湿病和感染性疾病治疗已有两千年历史。研究团队此前发现，乳香中的关键活性成分 AKBA（乙酰-11-酮-β-乳香酸） 能有效抑制致病性T细胞分化，从而有效缓解自身免疫性疾病 - 银屑病样炎症。此基础上，研究团队通过化学修饰合成了数百个 AKBA 衍生物，最终筛选出抑制免疫细胞促炎型分化效果最显著的化合物 - CKBA。该化合物在多项药效学、药代动力学及安全性研究中均表现优异。
通过pull-down及亲和力试验发现，CKBA以高亲和力（KD = 0.97 nM）直接结合MFE-2全长蛋白，显著抑制其在炎症状态下的泛素化降解，维持MFE-2稳定表达，进而改善小胶质细胞的脂代谢稳态。
（图3： a.CKBA化学结构式；b.使用Alphafold 3模拟CKBA与MFE-2三维结构结合区域；c. CKBA与MFE-2全长及片段结合亲和力检测）
口服CKBA可有效穿越血脑屏障，无明显毒副作用，具备良好药代动力学性质，并在AD模型小鼠中表现出多重治疗效应，包括改善认知功能、降低神经炎症水平、减少Aβ斑块负担和减轻焦虑行为。而在MFE-2小胶质细胞条件性敲除（ΔMFE-2）模型中，这些治疗效应明显减弱，进一步验证了CKBA靶向MFE-2的治疗机制。（图4）
（图4. 使用3组试验小鼠包括溶剂对照5xFAD，CKBA治疗5xFAD，CKBA治疗5xFADΔMFE-2进行水迷宫和新物体试验）
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破解机制：脂代谢-炎症耦合的关键靶点识别
阿尔兹海默症（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其病理机制中脂代谢异常与慢性神经炎症被广泛关注，但二者之间的关键连接环节未明。过氧化物酶体是细胞中负责脂肪酸β-氧化的重要细胞器，尤其在处理极长链脂肪酸等特异底物方面具有不可替代性。近年来研究提示其在免疫细胞稳态中也发挥关键作用。
本研究首先发现，MFE-2在阿尔兹海默症患者脑组织及模型小鼠中表达显著下调，尤其在与Aβ斑块接触的小胶质细胞中显著缺失。（图5）
(图5. a. b.分析高脂质和低脂质小胶质细胞表达谱差异；c. 分析致病性APOE4+ 和对照APOE3+类人小胶质细胞表达谱差异；d.免疫荧光染色MFE-2在正常和AD患者大脑小胶质细胞表达；e. 免疫荧光染色MFE-2在对照和 AD小鼠模型脑组织中小胶质细胞表达)
为了验证其功能，研究团队构建了小胶质细胞特异性MFE-2敲除的AD模型，结果显示MFE-2缺失加剧了Aβ斑块沉积，导致认知功能显著下降，小胶质细胞形态萎缩、功能受损，整体炎症水平升高。行为学检测显示敲除组小鼠在表现出更严重的记忆障碍与探索行为退化。（图6）
（图6. a.免疫荧光染色显示在对照、5xFAD、5xFADΔMFE-2小鼠脑组织Aβ蛋白斑块面积差异；b. 5xFAD和5xFADΔMFE-2小鼠水迷宫试验）
该研究通过多层次实验证据系统揭示：MFE-2缺失导致小胶质细胞脂质代谢紊乱、线粒体应激增强及促炎活化，是驱动阿尔兹海默症神经炎症的关键代谢事件。研究首次构建了“MFE-2功能缺失 → 脂代谢障碍 → 花生四烯酸积聚 → 线粒体应激 → 炎性激活 → 神经退行性病变”这一完整致病通路，明确了MFE-2在小胶质细胞免疫代谢稳态中关键作用与其作为治疗靶点的科学依据。（图7）
（图7. a. 对照组和ΔMFE-2小鼠脑组织小胶质细胞透射电子显微镜成像；b. MitoSOX探针检测对照、ΔMFE-2、5xFAD和5xFADΔMFE-2小鼠脑组织原代小胶质细胞线粒体ROS水平；c. Seahorse XF检测对照组和ΔMFE-2原代小胶质细胞对长链脂肪酸氧化供能转变；d.GC-MS检测对照组和ΔMFE-2原代小胶质细胞中超长链脂肪酸含量评估过氧化物酶体功能。）
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团队介绍
本研究由上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林教授团队完成。团队长期致力于自身免疫性疾病发病机制及靶点发现与药物开发。近年来，聚焦免疫代谢网络与小分子干预策略，在天然产物衍生药物分子设计、精准靶向机制解析及临床转化研究方面取得多项原创性成果。团队先后构建了多个神经系统疾病模型，开发了系列具有血脑屏障通透性和神经保护作用的小分子候选药物，本次发表于《Nature Aging》的研究，正是团队在“基础机制—靶点确证—候选药物—动物验证—转化推进”全链条研究布局中的重要成果体现。
研究负责人，王宏林，二级教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者（2017），科技部重点研发计划首席科学家（2020），泰恩康FIC创新小分子CKBA发明人，现任创新免疫治疗全国重点实验室副主任、上海交通大学特聘教授及致远荣誉计划导师，是上海市第一人民医院临床研究院执行副院长、疑难疾病精准研究中心主任。曾任上海市免疫学研究所副所长，并获评“东方学者”“浦江人才”“上海市科委优秀学科带头人”。现为中国免疫学会皮肤免疫学分会副主任委员。
王宏林长期致力于慢性炎症的免疫机制与治疗新靶点研究，取得多项创新成果。在国际权威期刊发表论文78篇，累计影响因子达665，引用逾5500次；拥有国家发明专利16项、PCT专利4项，具有重要学术影响力和产业转化潜力。
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